Послуга "Виклик медсестри додому для взяття аналізів" телефонуйте за номером 044 207 8000   |   Замовляйте "Тест на СOVID-19" за деталями телефонуйте 044 207 8000

MEDIAN

м.Київ м.Бориспіль с.Щасливе

Телефонуйте цілодобово:
(044)207-80-00 (044)207-80-01 (044)331-99-20 (044)331-12-93 (093)207-80-00

Забір аналізів вдома

Запис на прийом

Веб-архив

Зворотній зв'язок

НЕВІРУСОЛОГІЧЕСКІЕ ЛАБОРАТОРНІ МАРКЕРИ У КОНТЕКСТІ ЗАХВОРЮВАННЯ COVID-19

Рубрика: Публікації лікарів | 04 травня 2020 | Автор: median


НЕВІРУСОЛОГІЧЕСКІЕ ЛАБОРАТОРНІ МАРКЕРИ У КОНТЕКСТІ ЗАХВОРЮВАННЯ COVID-19

Автор: Мельник Олександр Олександрович, кандидат біологічних наук Мельник Олександр Олександрович, кандидат біологічних наук, e-mail: amelnik_@i.ua

Понад 100 років тому пандемію грипу або так звана «іспанка» в 1918 році забрала щонайменше 50 мільйонів життів по всьому світу (за деякими даними 100 мільйонів). Тепер людство стикається з іншого пандемією - спалахом нового коронавируса SARS-CoV-2, змушуючи нас жити з цим вірусом, можливо, протягом тривалого часу. З грудня 2019 року вченим і лікарям багато стало відомо про це захворювання під назвою COVID-19 (1). Рівень смертності для COVID-19 оцінюється в діапазоні від 0,5 до 3,5%, а клінічний прогноз щодо захворювання становить: 40% - легка форма, 40% - помірна, 15% - важка, 5% - критична. До груп підвищеного ризику відносяться особи з коморбідних і літні люди (серцево-судинні захворювання, діабет, гіпертонія, респіраторні захворювання), особи з іммнодефіцітом (ВІЛ-інфекція, низький рівень CD4), вагітні жінки. На даному етапі в боротьбі з COVID-19 дуже важливим є визначення лабораторних предикторів, які дозволять стратифікована ризик розвитку легенів і важких форм захворювання, диференціювати низький і високий ризик смертності, що надасть можливість оптимізувати лікування (2). Важливими лабораторними показниками, які змінюються у пацієнтів з COVID-19 представлені в таблиці 1.

Табл.1. Зміна лабораторних показників у пацієнтів з COVID-19.

ГЕМАТОЛОГІЧНІ ПАРАМЕТРИ

Зміни гематологічних параметрів були описані в перших дослідженнях у пацієнтів з COVID-19 (табл.2) (3).

Табл.2. Зміни гематологічних показників при COVID-19.

 Найбільш поширені гематологічні зміни включають лімфоцитопенією (4,5), нейтрофілів (6-8), легка тромбоцитопенія (35%) або рідше тромбоцитоз (9). Про присутність атипових, реактивних лімфоцитах є лише поодинокі повідомлення (10).

1. Лімфоцитопенія

Лімфоцитопенія - це зниження кількості лімфоцитів в абсолютних значеннях в загальному аналізі крові нижче 1,0 х 109 / л. Лімфоцити відіграють вирішальну роль в підтримці імунного гомеостазу організму і беруть участь у відповіді на дію зовнішніх патогенних факторів. В основі можливості забезпечити ефективну стратегію лікування COVID-19 лежить розуміння механізмів зниження рівня лімфоцитів в крові. Було запропоновано чотири потенційних механізму, що ведуть до дефіциту лімфоцитів (11,12):

1. Вірус може безпосередньо впливати на лімфоцити, що призводить до їх загибелі;

2. Лімфоцити експресують Коронавірусние рецептор АПФ-2 (ангіотензин-перетворює фермент-2), який є мішенню вірусу;

3. Вірус може безпосередньо руйнувати лімфатичні органи;

4. Гостре зниження лімфоцитів пов'язане з дисфункцією лімфоцитів при прямому пошкодженні вірусом таких органів як тимус і селезінка. Фундаментальні дослідження підтвердили, що фактор некрозу пухлини альфа (TNFα), інтерлейкін-6 (IL-6) та інші прозапальні цитокіни можуть індукувати дефіцит лімфоцитів (13). Інгібування лімфоцитів можливо під впливом метаболічних молекул при гіперлактіческой ацидемії, пов'язаної з підвищеним рівнем лактату, що призводить до пригнічення проліферації лімфоцитів (14). Тому показник лімфоцитів-співі є надійним і ефективним маркером важкості перебігу COVID-19 (Мал.1).

Мал.1. Зниження кількості лімфоцитів при важкій і критичної формі COVID-19.

У дітей лимфопения зустрічається значно рідше. В одному з мета-аналізів (15) повідомляється про виявлення лімфоцитопенії тільки у 3% дітей на відміну від інших подібних вірусних інфекцій, таких як SARS при яких лімфоцитопенія була значно більш поширеним явищем у дітей.

2. Лейкоцитоз

Лейкоцитоз, незалежно від того, чи представляє він нейтрофілів, лімфоцитоз або обидва разом відзначається у небагатьох пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2. Так, лейкоцитоз був виявлений у 11,4% пацієнтів з тяжкою формою захворювання в порівнянні з 4,8% пацієнтами з легкої або середньої формою (16).

3. Нейтрофілія

Дані по нейтрофіли є неповними. Проте, отримані результати свідчать про те, що нейтрофилия є вираз «цитокинового шторму» і гіпервоспалітельного стану, які відіграють важливу роль у патогенезі COVID-19 (17). Описано циркулюючі гранулоцити з цитоплазматичними та ядерними морфологічними аномаліями. Вони зазвичай передують збільшенню реактивних лімфоцитів (18). Нейтрофілія може також вказувати на накладення бактеріальної інфекції.

4. Тромбоцитопенія

 Тромбоцитопенія є показником важкого захворювання у пацієнтів з COVID-19 про що свідчить недавній огляд доступних рецензованих даних. Це не дивно, оскільки підрахунок тромбоцитів використовується такими системами як Multiple Organ Dysfunction Score (MODS), Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II, Acute Physiology і Chronic Health Evaluation (APACHE) II як індикатор тяжкості захворювання. Метааналіз дев'яти досліджень показав, що тромбоцитопенія відзначалася у більшості пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою формою тромбоцитопенія виявляється в 57,7% випадків, проти 31,6% з мнее значними симптомами (19). Крім того, розгорнутий загальний аналіз крові, при якому визначається середній обсяг тромбоцитів і кількість ретикулярних тромбоцитів може бути корисний при стратифікації ризику та прийнятті клінічного рішення.

5. NLR - коефіцієнт співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів як індикатор прогнозу COVID-19

Дослідження в Китаї в період боротьби з короновірусом показали, що граничне значення NLR = 3,13 (чутливість - 0,87, специфічність - 0,71). Рекомендації: - якщо NLR> 3,13 (вік> 50 років), то пацієнти повинні бути переведені в палату інтенсивної терапії; - якщо NLR <3,13 (вік

БІОХІМІЧНІ ПАРАМЕТРИ

Біохімічний моніторинг пацієнтів з COVID-19 за допомогою діагностичних досліджень in vitro має вирішальне значення для оцінки тяжкості і прогресування захворювання і служить для моніторингу при терапевтичному втручанні. До таких тестів відносяться лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аланінамінторансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), азот сечовини, креатиніну, креатинкиназа, загальний білірубін, міоглобін, тропоніни, С-реактивний білок, феритин, альбумін, калій, лактат.

Лактатдегідрогеназа

Лактатдегідрогеназа є фермент, експрессіруемий майже у всіх клітинах організму людини, включаючи клітини серця, печінки, м'язи, легені, нирки і каталізує перетворення пірувату в лактат. Підвищений рівень ЛДГ в сироватці може бути виявлений після пошкодження будь-якого з безлічі типів клітин, які зазвичай експресують ЛДГ. Як і слід було очікувати, підвищення лактатдегідрогенази часто зустрічається у пацієнтів з COVID-19 в відділеннях інтенсивної терапії і вказує на несприятливий прогноз (20) (Мал.2).

Мал.2. Динамічний профіль лактатдегідрогенази при різних формах COVID-19.

Аланінамінотрансфераза

 Аланінамінотрансфераза є ферментом, який продукується гепатоцитами і підвищується при захворюванні печінки. АЛТ, як і багато інших біохімічні маркери збільшена у пацієнтів з важкою формою COVID-19. Вимірювання активності ферменту може бути корисна при спостереженні за пацієнтами, які надійшли до відділення інтенсивної терапії.

Білірубін

Підвищення рівня білірубіну сироватки відзначається при ряді захворювань, пов'язаних з печінкою і жовчовивідної системою. Відзначено збільшені рівні білірубіну у пацієнтів, що поступили у відділення інтенсивної терапії в порівнянні з пацієнтами, що мають менш важкі форми.

Креатинін

Креатинін сироватки є важливим показником функції нирок. Це продукт постійного метаболізму білка в печінці, який виодіт нирками. Підвищення рівня креатиніну в сироватці вказує на зниження швидкості клубочкової фільтрації. Підвищений креатинін частіше виявляється у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю в поєднанні зі збільшенням азоту сечовини в сироватці. 5. Альбумін. Альбумін відноситься до водорасторімим білків. Зниження альбуміну в сироватці крові пов'язано з різними захворюваннями, такими як недоїдання, опіки, сепсис, пошкодження нирок. У пацієнтів з COVID-19 рівень сироватковогоальбуміну свідетельсвтует про поганий прогноз. 6. тропонин. Підвищені рівні в сироватці специфічних для серця тропонинов (тропонин I і тропонин Т) є основними індикаторами для діагностики інфаркту міокарда та гострого коронарного синдрому. Зараз відомо, що тропоніни є значущим показником при важкій формі у пацієнтів з COVID-19. У пацієнтів з гіпертонією і іншими супутніми серцево-судинними захворюваннями необхідно проводити дослідження рівнів тропоніну для оцінки пошкодження міокарда (21).

ПАРАМЕТРИ ГЕМОСТАЗУ

Захворювання COVID-19 привертає як до венозного, так і артеріального тромбоемболізм через активації коагуляції, викликаної поєднанням надмірного запалення, активації тромбоцитів, ендотеліальної дисфункції. Тому вимір маркерів коагуляції дуже важливо для кращого розуміння патогенезу тромбоемболічних захворювань у пацієнтів з COVID-19. Крім того, порушення параметрів гемостазу служить важливими показниками захворювання починаючи від незначного збільшення Ддімера і пролонгування часу коагуляційних тестів до дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдром). Найбільш загальні порушення параметрів зміни гемостазу у пацієнтів з COVID-19 включають підвищення рівнів Д-димеру, фібриногену, продуктів деградації фібрину, протромбінового часу (ПВ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), фактора Вілліебранда, фактора VIII, зниження кількості тромбоцитів і нормальні рівні природних антикоагулянтів таких як протеїни С і S, антитромбіну III (табл.3). Для моніторингу тяжкості захворювання рекомендовано насамперед виміряти рівні Д-димера, фібриногену, протромбіновий час і кількість тромбоцитів.

Табл.3. Зміна параметрів гемостазу при COVID-19.

У сукупності всі ці гемостатические зміни вказують на деякі форми коагулопатії, які можуть свідетельствоать про схильність до тромбоемболічних проявів.

МАРКЕРИ ЗАПАЛЕННЯ

Запалення, придушення імунної системи і активація цитокінів грають ключову роль в протіканні COVID-19. На ранніх стадіях короновірусні інфекції відбувається активація епітеліальних і дендритних клітин, які експресують прозапальні цитокіни і хемокінів включаючи IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-α / β, фактор некрозу пухлини (TNF), хемокіни ( CCL2, CCL3, CCL5), IP-10 і т. д., які знаходяться під контролем імунної системи. У більшості випадків цей процес запобігає подальшому розвитку інфекції. Однак іноді виникає дисфункціональних імунну відповідь, який може викликати важку системну патологію (25-27). Це відбувається при посиленні запальної відповіді, що призводить до апоптозу клітин або некрозу з подальшим збільшенням проникності кровоносних судин і накопиченням макрофагів, моноцитів і нейтрофілів в альвеолах легенів (28).

«Цитокіновий шторм»

Синдром вивільнення цитокінів (CSR), також відомий під назвою «цитокіновий шторм», є одним з явищ, який грає істотну роль при COVID-19. CRS був описаний як гострий системний запальний синдром або надмірний імунну відповідь, що характеризується лихоманкою і поліорганної дисфункцією. CRS-подібний синдром, який розвивається після важкої вірусної інфекції, часто називають «ЦИТОКІНОВИЙ штормом», а не CRS. Патологія «цитокинового шторму» до кінця не вивчена, однак відомо, що віруси зазвичай атакують клітини респіраторного епітелію, які запускають цитокіновий відповідь. При цьому рецептори імунних клітин розпізнають вірус і вивільняють прозапальні цитокіни такі як гаммаінтерферон (INF-g), фактор некрозу пухлини (TNF), інтерлейкіни (IL) і хемокіни. INFg активує макрофаги, які продукують IL-6, TNF-α і IL-10. Макрофаги є основними клітинами, рекрутіруемих спочатку в альвеолярне простір у відповідь на вірусну інфекцію. Вони збільшують вироблення цитокінів і залучають додаткові імунні клітини в уражену область (CD4 і CD8). На малюнку 3 представлена ​​модель «цитокинового Штрома» і Т-клітинної ліфопеніі, пов'язаної з COVID-19. У порівнянні з не інфікованих пацієнтами, помірні форми COVID19 демонструють збільшення IL-6 і зниження загальної кількості Т-лімфоцитів, особливо CD4 + і CD8 + T-клітин. Важкі форми COVID-19 додатково збільшують продукування IL-6, IL-2R, IL-10 і TNF-α, в той час як кількість Т-лімфоцитів, особливо CD4 + і CD8 +, а також IFN-γ істотно знижуються. Рівень «цитокинового шторму» і Т-клітинна лімфопенія пов'язані з пошкодженням легенів, дихальною недостатністю і несприятливим результатом.

Мал.3. «Цитокіновий шторм» і Т-клітинна лімфопенія., Пов'язані з тяжкістю COVID-19.

Як тільки відбувається очищення організму від вірусу, імунна система припиняють свою діяльність. Однак при «ЦИТОКІНОВИЙ штормі» цей процес не завершується як зазвичай. Запальні цитокіни проникають в кровообіг, викликаючи системні ЦИТОКІНОВИЙ бурі і, в кінцевому підсумку, поліорганну дисфункцію. В цьому випадку IL-6 впливає на процес згортання крові, викликаючи ДВС-синдром і кардиомиопатию, INF-g може викликати лихоманку, озноб, головний біль, запаморочення і втома, тоді як TNF-α призводить до лихоманки, нездужання, кардіоміопатії і пошкодження клітин . Генетичні особливості організму можуть бути одним з факторів, які пояснюють чому у деяких людей розвиваються тільки легкі форми, в той час як у інших важкі. Маркери «цитокинового шторму» при COVID-19 тяжкого перебігу представлені в таблиці 4.

Табл.4. Маркери «цитокинового шторму» при COVID-19 тяжкого перебігу.

Нерегульований і надлишковий імунну відповідь потенційно може привести до пошкодження легенів і зниження виживаності. При інфікуванні SARS-CoV-2 характерні наступні зміни показників імунної системи: - IL-6, IL-10 і TNF-α зростають під час хвороби і знижуються при одужанні; - пацієнти, які потребують госпіталізації, мають значно більш високі рівні IL-6, IL-10 і TNF-α і знижена кількість CD4 і CD8 T-клітин; - рівень IL-6, IL-10 і фактора некрозу пухлини-α назад корелює з кількістю CD4 і CD8 асоційованих з лимфопенией.

ВИСНОВОК

Через 6 меяцев від виявлення перших випадків COVID-19, які обумовлені наявністю в організмі вірусу SARS-CoV-2, застосування методів лабораторної діагностики може служити надійною системою для оцінки тяжкості та наслідків цього нового захворювання. У клінічній практиці лікарів необхідно звертати увагу на зміну гематологічних, біохімічних, гемостазіологічних параметрів і маркерів запалення у носіїв SARS-CoV-2.

ЛІТЕРАТУРА

1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England journal of medicine. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032. 2. Brandon Michael Henry, Maria Helena Santos de Oliveira, Stefanie Benoit, Mario Plebania and Giuseppe Lippia. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a metaanalysis. Clin Chem Lab Med 2020; aop. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369. 3. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020. 4. Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Mar 3. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. 5. Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, et al. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 pneumonia.J Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: jiaa150. doi: 10.1093/infdis/jiaa150. 6. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. 7. Qian GQ, Yang NB, Ding F, et al. Epidemiologic and Clinical Characteristics of 91 Hospitalized Patients with COVID-19 in Zhejiang, China: A retrospective, multi-centre case series. QJM. 2020 Mar 17. pii: hcaa089. doi: 10.1093/qjmed/hcaa089. 8. Mo P, Xing Y, Xiao Y, et al. Clinical characteristics of refractory COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: ciaa270. doi: 10.1093/cid/ciaa270. 9. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020 Mar 13;506:145- 148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022. 10. Fan BE, Chong VCL, Chan SSW, et al. Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection. Am J Hematol. 2020 Mar 4. doi: 10.1002/ajh.25774. Epub ahead of print. Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395, 507–513 (2020). 11. Zhu, N. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727–733 (2020). 12. Wang, D. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 323, 1061–1069 (2020). 13. Liao, Y. C. et al. IL-19 induces production of IL-6 and TNF-alpha and results in cell apoptosis through TNF-alpha. J. Immunol. 169, 4288–4297 (2002). 14. Fischer, K. et al. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells. Blood 109, 3812–3819 (2007). 15. Henry BM, Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in children with novel coronavirus disease 2019. Clin Chem Lab Med. 2020. 16. Lippi G, Plebani M. The critical role of laboratory medicine during coronavirus disease 2019 (COVID-19) and other viral outbreaks. Clin Chem Lab Med. 2020. 17. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. 18. Zini G, Rotundo F, Bellesi S, d’Onofrio G. Morphological anomalies of circulating blood cells in COVID-19 infection. Am J Hematol. 2020; (accepted on 6-4-2020) doi: 10.1002/ajh.25824. 19. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020;506:145-148. 20. Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin Chem Lab Med. 2020. 21. Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020. 22. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020. 23. Zhang L, Xinsheng Y, Qingkun Fan et al.D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. doi: 10.1111/JTH.14859. 24. Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pooled analysis. Thromb Haemost In press. 25. C.Y. Cheung, L.L.M. Poon, I.H.Y. Ng, W. Luk, S.-F. Sia, M.H.S. Wu, K.-H. Chan, K.-Y. Yuen, S. Gordon, Y. Guan, J.S.M. Peiris, Cytokine responses in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected macrophages in vitro: possible relevance to pathogenesis, J. Virol. 79 (2005) 7819–7826, https://doi.org/10.1128/JVI.79. 12.7819-7826.2005. 26. H.K.W. Law, C.Y. Cheung, H.Y. Ng, S.F. Sia, Y.O. Chan, W. Luk, J.M. Nicholls, J.S.M. Peiris, Y.L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells, Blood 106 (2005) 2366–2374, https://doi.org/10.1182/blood-2004-10- 4166. 27. H. Chu, J. Zhou, B.H.-Y. Wong, C.C. Li, J.F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A.C.-Y. Lee, C.C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I.H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K.K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle east respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways, J. Infect. Dis. 213 (2016) 904–914, https://doi.org/ 10.1093/infdis/jiv380. 28. R. Channappanavar, A.R. Fehr, R. Vijay, M. Mack, J. Zhao, D.K. Meyerholz, S. Perlman, Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice, Cell Host Microbe 19 (2016) 181–193, https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007.


Вас може зацікавити: каталог послуг


Коментарі
Залишити коментар

Ваш коментар буде першим.

Маєш цікаву тему для публікації?

Залиш її нам і можливо наступна стаття буде саме про неї